Enfermedades monogénicas

Son enfermedades producidas por la mutación en la secuencia de ADN de un solo gen. También se llaman enfermedades hereditarias mendelianas, por transmitirse en la descendencia según las leyes de Mendel. Se conocen más de 6.000 enfermedades hereditarias monogénicas, con una prevalencia de un caso por cada 200 nacimientos.
Estas enfermedades pueden ser:

- Autosómicas recesivas
- Autosómicas dominantes
- Ligadas al sexo (Al cromosoma X)

Enfermedad ligada al sexo (cromosoma X)

El gen mutado se localiza en el cromosoma X. Estas enfermedades pueden transmitirse a su vez de forma dominante o recesiva.

Algunas enfermedades ligadas al cromosoma X son:

- Hemofilia A (Recesiva)
- Síndrome del cromosoma X frágil (Recesiva)
- Distrofia muscular de Duchenne (Recesiva)

Enfermedad autosómica dominante

Sólo se necesita una copia mutada del gen para que la persona esté afectada por una enfermedad autosómica dominante. Normalmente uno de los dos progenitores de una persona afectada padece la enfermedad y estos progenitores tienen un 50% de probabilidad de transmitir el gen mutado a su descendencia, que padecerá la enfermedad.

Algunas enfermedades de este tipo son:

- Enfermedad de Marfan
- Enfermedad de Huntington

Enfermedad autosómica recesiva

Para que la enfermedad se manifieste, se necesitan dos copias del gen mutado en el genoma de la persona afectada, cuyos padres normalmente no padecen la enfermedad, pero portan cada uno una sola copia del gen mutado, por lo que pueden transmitirlo a la descendencia. Se transmite por los cromosomas no sexuales (autosomas). La probabilidad de tener un hijo afectado por una enfermedad autosómica recesiva entre dos personas portadoras de una sola copia del gen mutado, es decir, de que no padezcan la enfermedad es de un 25%.

Algunas enfermedades autosómicas recesivas son: 

- Anemia falciforme (Cromosoma 11)

- Fibrosis quística (Cromosoma 7)

- Fenilcetonuria (Cromosoma 12)

- Enfermedad de Batten (Cromosoma 16)

- Hemocromatosis (Cromosoma 6)

- Deficiencia de alfa-1 antritipsina (Cromosoma 14)

Hemofilia A (Cromosoma X) Ligada al sexo recesiva

La hemofilia A es la forma más común de hemofilia y es el segundo trastorno genético asociado con hemorragia grave. Se trata de una enfermedad hereditaria causada por una reducción en la cantidad o en la actividad del factor VIII de coagulación. Esta proteína actúa como un cofactor para el factor IX en la activación del factor X en la cascada de la coagulación. Un fallo en este punto de la cascada de la coagulación da como resultado la formación de fibrina deficiente, lo que provoca que la coagulación sea mucho más prolongada y el coágulo más inestable. Aproximadamente, 1 de cada 5.000 varones se ven afectados. La enfermedad está causada por un alelo recesivo del gen F8 ubicado en el cromosoma X, por lo que se desarrolla en hombres y en mujereshomocigotos. Aproximadamente el 30% de los pacientes no tienen antecedentes familiares, por lo que su enfermedad es presumiblemente debida a mutaciones nuevas.

Las mujeres con un gen defectuoso del factor VIII son portadoras de este rasgo. El 50% de la descendencia masculina de mujeres portadoras presenta la enfermedad y el 50% de la descendencia femenina es portadora. Asimismo, todas las hijas de un varón hemofílico son portadoras del rasgo. Los afectados por hemofilia A pueden tener una hemorragia en cualquier zona, pero los sitios más comunes son las articulaciones, músculos y aparato digestivo. Las hemorragias de las articulaciones espontáneas son tan características de la hemofilia que casi son el principal diagnóstico de la enfermedad. En quienes tienen hemofilia grave hay hemorragias espontáneas.

Se puede pensar o sospechar en el diagnóstico de hemofilia ante enfermos con hemorragias espontáneas o secundarias a traumatismos, especialmente si aparecen en las primeras etapas de la vida o en el momento del nacimiento.

La evaluación detallada de los antecedentes hemorrágicos del enfermo y de su familia será una ayuda importante para orientar el correcto diagnóstico de hemofilia. En los enfermos con coagulopatías congénitas se evidencian alteraciones en las pruebas que miden globalmente la coagulación. La confirmación del tipo de hemofilia se obtiene cuando se detecta una ausencia o una disminución significativa del factor VIII de coagulación.

Síndrome del cromosoma X frágil. (Cromosoma X) Ligada al sexo recesiva

El síndrome del X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona retraso mental, pudiendo ser éste desde moderado a grave.

Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo.

La causa genética del síndrome es un tipo de mutación que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN. 

La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, éste pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil.

El tratamiento de pacientes con el síndrome de X frágil es bastante complejo y su efectividad está bastante limitada. Involucra a especialistas en educación especial, terapeutas ocupacionales, psicólogos, logopedas, pedagogas y médicos. El asesoramiento genético enfocado a las familias implicadas es esencial, donde juegan un papel fundamental el consejo genético. El espectro de compromiso con el tratamiento es un asunto analizados en detalle entre el médico y la familia. Los niños afectados por el síndrome suelen requerir terapia del lenguaje y terapia ocupacional, pudiendo mediarse éstas a través del centro educativo del paciente. Los varones en particular tienen problemas significativos de integración sensorial. Técnicas conductuales junto con terapias de coordinación motora fina y gruesa pueden apaciguar el estado anímico del paciente. Los trastornos de comportamiento grave, requieren la intervención de pedagogos y psicólogos que enseñen a la familia técnicas de comportamiento.

El uso de medicación psicotrópica es una herramienta útil en muchos casos. Mejorar la concentración y disminuir la agresividad, en el caso de que esté presente, son los objetivos principales en la niñez temprana. Entre los afectados por este síndrome, y particularmente en niños de edad preescolar, las medicaciones estimulantes, como el metilfenidato, se asocian a menudo con un incremento de la irritabilidad. La clonidina, que tiene una acción apaciguante, ayuda a controlar los síntomas de hiperactividad y agresividad en la mayoría de los niños con X frágil. Hay que realizar un cuidadoso seguimiento con electrocardiogramas periódicos si se emplea algún tipo de medicación psicotrópica.

En niños en edad escolar, los estimulantes (metilfenidato, dextroanfetamina y Adderall) son eficaces en aproximadamente el 60% de los casos. En lo que respecta a los agentes anticonvulsivos, como carbamazepina o ácido valproico, son la principal elección ante cuadros de significativa inestabilidad emocional. Cuando el paciente padece ansiedad, desasosiego o agresividad, también se utilizan Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (IRS), como la fluoxetina, la sertralina, la fluvoxamina o el citalopram.

Se están poniendo a prueba diferentes moléculas de acción neurotónica, incluyendo agonistas de los receptores AMPA y antagonistas selectivos de los receptores glutamatérgicos, que podrían tener gran aplicación en el tratamiento farmacológico del síndrome.

Existe un grupo de investigación interdisciplinar dirigido por la doctora Yolanda de Diego Otero de la Fundación IMABIS que avanza en el desarrollo de un nuevo tratamiento para el Síndrome X Frágil. La Agencia Española del Medicamento ha aprobado el ensayo clinico, financiado principalmente por el Ministerio de Sanidad y Política Social, que se está desarrollando actualmente para comprobar la efectividad de compuestos antioxidantes en la mejora de las alteraciones de comportamiento y aprendizaje de los afectados por el Síndrome, descubrimiento que ha sido objeto de protección por una patente de invención.

Los últimos resultados de sus investigaciones han permitido describir una nueva diana terapéutica, para diseñar tratamientos específicos para el Síndrome X frágil e investigar sus efectos sobre la enfermedad. Dos de las más prestigiosas revistas científicas del campo de la neurociencia “Neuropsychopharmacology” y “Journal of Pineal Research”, han publicado los resultados más recientes de la investigación, en dos artículos complementarios donde se describe por primera vez que existen compuestos que controlan parte de la sintomatología, actuando sobre la eliminación y el control de la producción de radicales libres, el mecanismo bioquímico alterado en el cerebro del ratón afectado con el Síndrome, como previamente ya había descrito este mismo grupo de investigación. Los compuestos reguladores del estrés oxidativo, contrarrestan la producción de radicales libres y mejoran el comportamiento y el aprendizaje de los ratones afectados por el Síndrome X frágil.

Distrofia muscular de Duchenne - (Cromosoma X) Ligada al sexo recesiva

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad hereditaria recesiva ligado al cromosoma X, por lo que es mucho más común en hombres que en mujeres. Es la distrofia muscular más común. Es una enfermedad de origen genético que produce destrucción de músculo estriado. con un patrón de herencia de tipo Debido al gran tamaño del gen, se hace imposible su secuenciación para detectar mutaciones que den lugar a la enfermedad.

Las mutaciones del DMD tienen como consecuencia la transcripción de un ARNm con marco de lectura alterado, lo que origina un codón de stop prematuro, que da lugar a una proteína no funcional que es rápidamente degradada. Por lo tanto, estos enfermos carecen por completo de la proteína distrofina.

Los síntomas generalmente aparecen antes de los 6 años de edad pero pueden darse incluso en el período de la lactancia.

Estos síntomas pueden ser: fatiga, retardo mental posible que no empeora con el tiempo, debilidad muscular que comienza en las piernas y la pelvis, pero también se presenta en los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo; dificultad con habilidades motoras, caídas frecuentes, debilidad rápidamente progresiva y dificultad al caminar. La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad. Hacia la edad de 10 años, la persona puede necesitar aparatos ortopédicos para caminar y a la edad de 12 años la mayoría de los pacientes necesitan utilizar una silla de ruedas.

El tratamiento, en la actualidad, sólo consiste en medidas de apoyo: fisioterapia, psicomotricidad, fonoaudiologia, terapia ocupacional y control de las complicaciones.

Se están ensayando tratamientos que tratan de que la distrofia muscular se cure. Aunque no dejan de ser tratamientos experimentales, los datos preliminares indican que en un futuro podría llegar ser posible la curación de esta enfermedad.